Příbuzní tradičně nosí džusy a ovoce pacientům v nemocnici nebo doma: pro rozmazlování a načerpání sil. Vláknina, lehce stravitelné kalorie, minerály a vitamíny, dobrá nálada – to vše je pochopitelné. Vyzýváme Vás však k ostražitosti a upozorňujeme Vaše pacienty, že průběh medikamentózní terapie nelze kombinovat s grapefruitem a grapefruitovým džusem.
Nejcitovanější publikace o interakci grapefruitu s léky byla publikována v roce 1998 v British Journal of Clinical Pharmacology.
Článek popisuje, jak ve studii interakce felodipinu (selektivní blokátor kalciových kanálů II. třídy, analog nifedipinu) s netoxickými dávkami ethanolu byla subjektům podávána grapefruitová šťáva k maskování vůně a chuti etanolu. Kromě ortostatické hypotenze vykazovali pacienti několikanásobně vyšší koncentrace účinné látky v krevním séru ve srovnání s pacienty z jiných studií léku, kteří užívali stejnou dávku.
Abychom zjistili roli grapefruitové šťávy při zvyšování koncentrace felodipinu, provedli jsme mikrostudii s jedním účastníkem (autorem práce), etanol byl ze schématu vyloučen. Ukázalo se, že grapefruitový džus zvýšil koncentraci účinné látky v plazmě více než pětinásobně!
Obrázek 1. Koncentrace felodipinu v krevní plazmě subjektu jako funkce času. Tableta 5 mg bylo užito s 350 ml grapefruitové šťávy (•) nebo vody (□).
Tato vlastnost grapefruitu se stala předmětem mnoha farmakologických studií a dnes, v roce 2021, víme mnohem více. Dosud však nebyly objeveny všechny biochemické mechanismy.
Cytochrom P a grapefruit
Ukázalo se, že grapefruitová šťáva inhibuje CYP3A4, klíčový enzym systému cytochromu P450. Tento enzym se podílí na farmakokinetice až 60 % léčiv [1]. Inhibičními složkami šťávy jsou flavonoidy (naringin, bergamottin a další) a především furanokumariny. Pomelo, hořké odrůdy pomerančů a limetky mají podobnou vlastnost – tedy citrusové plody příbuzné grapefruitu, obsahující furanokumariny [2].
Sladké pomeranče, mandarinky a citron neinhibují CYP3A4.
Obrázek 2 ukazuje roli CYP3A4 při inaktivaci felodipinu.
Obrázek 2. Metabolismus felodipinu při prvním průchodu enzymy CYP3A4 v enterocytech tenkého střeva (A) a hepatocytech (B) v přítomnosti a nepřítomnosti grapefruitové šťávy (GFJ). Kroužky ukazují procento nemetabolizovaného felodipinu před a po průchodu střevní stěnou a játry. Grapefruitová šťáva selektivně inhibuje CYP3A4 v enterocytech.
Grapefruit nebo jeho šťáva při konzumaci ve velkém množství může snížit koncentraci CYP3A4 nejen ve střevech, ale také v játrech. Furanokumariny blokují enzym nevratně, takže jeho de novo reprodukce trvá značnou dobu. Po snězení sklenice grapefruitové šťávy nebo jednoho ovoce trvá 72 hodin, než se aktivita enzymu vrátí na původní úroveň. Během 24 hodin se aktivita enzymu CYP3A4 obnoví o 50 %. Pár hodin mezi užitím léku a grapefruitové šťávy tedy situaci nezachrání. V normálním množství mění grapefruitová šťáva farmakokinetiku pouze perorálních forem, které se vstřebávají v tenkém střevě.
Grapefruit dokáže potlačit i další izoenzymy cytochromového systému, například CYP1A2 – podílí se na eliminaci kofeinu. Proto grapefruit zvyšuje účinek toho druhého.
Grapefruit může oslabit nebo zesílit účinek léků
Pokud je lék metabolizován pomocí CYP3A4 na neaktivní sloučeniny (jedná se o většinu léků, včetně zmíněného felodipinu), pak grapefruit zvýší koncentraci účinné látky v krvi, což povede ke vzniku nebo zesílení nežádoucích účinků. Možné toxické účinky na tělo. Pozoruhodným příkladem je interakce se simvastatinem, grapefruitová šťáva může zvýšit koncentraci tohoto statinu až devětkrát! Zároveň se bude zvyšovat frekvence nežádoucích účinků až k fatální rhabdomyolýze s rozvojem akutního renálního selhání [3]. V populaci je výskyt fatální rhabdomyolýzy 1,5 případu na 10 milionů lékařských předpisů pro simvastatin.
Pokud se lék přemění na aktivní metabolit pod vlivem CYP3A4, pak grapefruit sníží účinnost léku. Mezi tyto léky patří protidestičková látka klopidogrel, antagonista receptoru angiotensinu II losartan a cytostatikum cyklofosfamid.
Grapefruitová šťáva, kromě ovlivnění cytochromového systému, inhibuje práci transportních proteinů: P-glykoprotein (P-gp), transportní polypeptidy organických aniontů (OATP-A, OATP-B), ale zároveň zvyšuje aktivitu OATP-C. Tyto transportní proteiny pracují na odstraňování xenobiotik a léků z krve. Tyto dodatečné mechanismy mohou být kombinovány mezi sebou as účinky na CYP3A4 a v konečném důsledku vyvolávají různé účinky: biologická dostupnost léčiva bude nižší nebo vyšší ve srovnání s normálním podáváním. Pokud je farmakokinetika léku závislá na transportních proteinech a nezahrnuje CYP3A4, pak by měla stačit čtyřhodinová přestávka mezi užitím ovoce a léku, aby se zabránilo interakci.
Skupinová příslušnost léku neovlivňuje, zda grapefruitový džus změní farmakokinetiku. Důležité: zda je léčivo substrátem pro enzym CYP3A4 nebo transportní proteiny.
O zvláště nebezpečných interakcích
Grapefruit v kombinaci s užíváním jednoho ze 43 léků může vést ke smrti pacienta [4]. Zde jsou významné kombinace s vysokým a velmi vysokým rizikem interakce:
Statiny: atorvastatin, lovastatin, simvastatin – fatální rhabdomyolýza.
Protinádorové léky: vandetanib, dasatinib, krizotinib, erlotinib, lapatinib, pazopanib, nilotinib, sunitinib, venurafenib, everolimus — zvyšuje se toxicita, včetně myelotoxicity a zvyšuje se riziko arytmie piruetového typu.
Erythromycin – „pirueta“, zvýšená nevolnost, zvracení, průjem;
amiodaron – prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie včetně typu piruety;
Apixaban – gastrointestinální krvácení;
Ergotamin – gangréna, mrtvice;
Ticagrelor – gastrointestinální, ledvinové krvácení;
verapamil – výrazný pokles krevního tlaku, atrioventrikulární blok;
dextromethorfan – halucinace, ospalost;
domperidon – “pirueta”;
Cyklosporin, takrolimus – nefrotoxicita, akutní renální dysfunkce;
klopidogrel – ztráta účinnosti.
Toto není úplný seznam léků, které interagují s grapefruitem. A ne všichni výrobci zaznamenávají účinek pití grapefruitové šťávy na drogu. Seznam je pravidelně aktualizován a rozšiřován.Tabulka lékových interakcí s grapefruitovou šťávou byla převzata z nejnovější vědecké práce – kanadské publikace z roku 2012. Připravili jsme pro vás tabulku v ruštině, stáhnout si ji můžete zde.
Lékař je povinen vědět o nebezpečí ovoce a varovat své pacienty. Biotransformaci drog ovlivňují i další šťávy: ananas, pomeranč, jablko, hroznové víno, granátové jablko, brusinka a mandarinka. Nejbezpečnějším doporučením je proto zapíjet jakékoli léky čistou vodou a v průběhu léčby se zcela vyhnout grapefruitu.
Nejnovější zprávy můžete diskutovat se všemi svými ruskými kolegy v chatech:
- WhatsApp: https://chat.whatsapp.com/Izj3ZQ7aI36KK8e2dCjcm4
- Telegram: https://tglink.ru/joinchat/GWBPCkkLipQUnTbXrKqzGA
- VKontakte: https://vk.me/join/AJQ1dzabQRfHvl5Y2AOVUsgJ
Vědci a lékaři často mluví o výhodách ovoce ve stravě, protože obsahují vlákninu, vitamíny, mikroelementy a flavonoidy. Ale stejné množství účinných látek v některých případech činí ovoce a šťávy z nich vyrobené nebezpečnými. Například návod, jak se vyhnout grapefruitové šťávě, najdete v návodu k některým lékům na krevní tlak. Redakce Food.ru zjišťovala, které ovoce by se nemělo kombinovat s užíváním léků a proč.
Pozadí
Vliv ovocné šťávy na účinek drog v lidském těle byl objeven téměř náhodou na konci 1980. let XNUMX. století: kanadští vědci zjišťovali, jak alkohol interaguje s léky na krevní tlak, a používali grapefruitovou šťávu k maskování chuti alkoholu. Ukázalo se, že grapefruit vede k mnohonásobnému zvýšení účinku léků. To spustilo vlnu výzkumu, který pokračuje dodnes. Vědci popsali mechanismy vlivu grapefruitu na léčivé účinky různých léků a sestavili seznamy léků, které s tímto citrusem interagují. A samozřejmě jsme testovali mnoho dalších druhů ovoce, bobulovin a jejich šťáv na interakce s léky. Výsledky jejich výzkumu migrovaly do pokynů k lékům ve formě varování, abyste během užívání léku nepili džus a nejedli ovoce – ale ne všechny, takže je užitečné uvést a vysvětlit, které ovoce a šťávy mohou být škodlivé při interakci s tablety.
Grapefruit
Nejstudovanější ovoce a ovoce, které má nejsilnější vedlejší účinky. Vše je o látkách obsažených v grapefruitové šťávě – furanokumarinech. Jak se ukázalo, deaktivují enzymy působící ve střevech a játrech – cytochromy, zejména cytochrom CYP3A4, který je zodpovědný za rozklad velkého množství léků. Za normální situace vede práce tohoto enzymu k tomu, že se do krve nedostane celý objem účinné látky ze spolknuté tablety a léky jsou vyráběny s očekáváním tohoto přirozeného poklesu koncentrace. Pokud vypijete sklenici grapefruitového džusu spolu s pilulkou nebo dokonce mnoho hodin před ní, zablokuje enzym – a vy dostanete výrazně zvýšenou dávku léku, někdy i vícekrát! CYP3A4 se podílí na metabolismu téměř poloviny existujících léků, předávkování a vedlejší účinky grapefruitu byly prokázány u minimálně 85 různých tablet, např.
léky na arytmii: amiodaron, dronedaron, chinidin;
statiny, které regulují hladinu cholesterolu: atorvastatin, lovastatin, simvastatin;
léky na snížení krevního tlaku: felodipin, nifedipin;
léky na srdce: klopidogrel, tikagrelor;
antikoagulancia: apixaban, rivaroxaban;
imunosupresivní léky: cyklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus;
antipsychotika, neuroleptika: pimozid, quetiapin, lurasidon, ziprasidon; léky proti úzkosti (buspiron) a trankvilizéry (triazolam);
protinádorová léčiva: krizotinib, erlotinib, everolimus, lapatinib a další.
Existují důkazy, že grapefruit může působit na léky opačně: snižuje jejich koncentraci v krvi a činí terapii neúčinnou. V tomto případě je problémem blokování transportérů, peptidů a proteinů, které transportují účinné látky. Tato interakce byla zjištěna u fexofenadinu, antialergického léku. Předpokládá se, že za snížení dávkování drogy mohou flavonoidy, zejména naringenin, další účinná látka grapefruitu.
Ostatní citrusové plody
Na stejném principu jako grapefruit – prostřednictvím metabolizujících enzymů nebo prostřednictvím transportérů – mohou i jiné citrusové plody ovlivňovat vstřebávání léčiv, ale údaje o nich jsou méně podrobné a rozporuplnější. Hlavní věc, kterou lze říci, je, že pro ně nejsou hlášeny žádné závažné vedlejší účinky.
Pomerančový džus neobsahuje furanokumariny ani naringenin (jeho hlavním flavonoidem je hesperidin), takže neposkytuje tak silné účinky jako grapefruitový džus. Ve studii dobrovolníků s již zmíněným lékem na alergii fexofenadinem však také pomerančový džus snižoval koncentraci léku v krvi. Další studie zjistila, že snižuje absorpci léku na osteoporózu alendronátu o více než polovinu. To je důležité, protože alendronát má již poměrně špatnou biologickou dostupnost – a pokud se konzumuje s pomerančovým džusem, může se lék stát zcela neúčinným.
Pomelo, sevillský pomeranč a citronová šťáva byly studovány na interakce s lékem na erektilní dysfunkci sildenafilem. Sevillský pomeranč zvýšil koncentraci léku, ale nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky. Citron nevykazoval žádnou interakci a pomelo, ovoce příbuzné grapefruitu, snížilo dávku léku v krvi.
Jablko
Jablečný džus může také interagovat s léky, které užíváte. Například stejně jako grapefruitové a pomerančové šťávy snižuje účinnost antihistaminika fexofenadinu. Dalšími léky, jejichž koncentraci ovlivňuje, jsou pilulky na krevní tlak (atenolol, aliskiren) a antiastmatikum a antialergický lék montelukast. To může být způsobeno jak potlačením transportních látek, tak zvýšením kyselosti v gastrointestinálním traktu, protože při pokusech bylo použito velké množství jablečné šťávy. V každém případě konzumace jablek a jablečného džusu ohrožuje hlavně oslabení účinku léků a nezpůsobení významných vedlejších účinků.
Banán
Banány, stejně jako avokádo, sušené meruňky, sušené švestky a grapefruity jsou bohaté na draslík – důležitý minerál, který je nezbytný v mnoha fyziologických procesech, například při regulaci krevního tlaku, srdeční frekvence a množství tekutin v tkáních. Tento dodatečný draslík z plodů však může vést k nežádoucím účinkům při užívání léků na krevní tlak ze skupiny inhibitorů ACE, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ramipril, captopril, moexipril), které jsou draslík šetřící. Tato kombinace vytváří nadbytek draslíku, hyperkalemii, která může vést k srdečním arytmiím, které mohou být i život ohrožující. Stejný účinek může nastat, když jsou tyto plody a sušené ovoce kombinovány s diuretiky spironolaktonem a triamterenem.
Světlá stránka
Ovlivněním chování drog v těle ovoce a ovocné šťávy ne vždy vytvářejí interferenci a nebezpečí, vzájemnou interakci lze obrátit ve prospěch léčby. Zde jsou nějaké příklady.
Skutečnost, že grapefruitová šťáva zvyšuje vstřebávání imunosupresiva cyklosporinu, umožňuje předepisovat sníženou dávku léku, což snižuje jeho nežádoucí účinky a pomáhá pacientům lépe snášet terapii. Dalším příkladem je užívání limetkové šťávy s lékem proti malárii. Ve studii u dětí šťáva urychlila odstranění parazita a pravděpodobně zabránila rezistenci vůči terapii. Čerstvě vymačkaná borůvková šťáva fungovala podobně u dětí léčených etanerceptem na juvenilní idiomatickou artritidu, zmírňovala příznaky a zároveň omezovala vedlejší účinky léku.
Pomerančový džus zvyšuje vstřebávání železa a tento efekt může být velkým plusem při léčbě anémie z nedostatku železa, která je běžná u dětí i dospělých.
Co se dá dělat?
Zjistěte sami, zda je grapefruit kompatibilní s vaším lékem. Pokud to pokyny přímo neříkají, věnujte pozornost oddílům „Lékové interakce“ a „Užívání souběžných léků“. Je tam zmíněn enzym CYP3A4? Jeho činnost lze potlačit nejen grapefruity a šťávami, ale i jinými pilulkami. Pokud uvidíte doporučení neužívat inhibitory CYP3A4, pak byste se měli vyhnout i grapefruitu.
